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Sander AML

Förderung: 
Wilhelm Sander-Stiftung (http://www.wilhelm-sander-stiftung.de)

Laufzeit: 01.03.2011 bis 31.05.2013

Principal Investigator: 
PD Dr. Harald Binder
 (IMBI), 
PD Dr. Lars Bullinger (Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Deutschland)

Mitarbeiter: 
PD Dr. Harald Binder
 (IMBI), 
Dipl.-Math. Stefanie Hieke (IMBI)

  Sander-Team 

Fragestellung

Verbessertes Therapiemanagement von AML-Patienten durch Risikovorhersagemodelle, die auf molekular-biologischen und klinischen Abhängigkeiten basieren

 

Zielsetzung

Kenntnisse der Struktur der Erbinformationen, genetischer Aktivität und epigenetischer Muster können zum besseren Verständnis von Krankheitsentwicklung und Behandlungserfolg bei Krebspatienten beitragen. Mangels geeigneter biostatistischer und bioinformatischer Techniken kann diese molekulare Information bisher aber nur unzureichend gemeinsam in Bezug auf Therapieansprechen und Prognose betrachtet werden. Spezifisch für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) entwickelt ein Projekt von Harald Binder (Uniklinik Freiburg) und Lars Bullinger (Uniklinik Ulm) deshalb statistische Ansätze für eine automatisierte Integration molekularer Information. Dies verspricht sowohl ein tieferes Verständnis der Krankheitsentwicklung als auch ein verbessertes Therapiemanagement.

 

Projektbeschreibung

Ein großes Problem bei der Auswahl einer geeigneten Krebstherapie ist die Heterogenität des Krankheitsbildes, selbst innerhalb einzelner Krebsarten. So sind zum Beispiel bei Patientinnen und Patienten mit akuter myeolischer Leukämie (AML) viele verschiedene Untergruppen bekannt und viele weitere werden vermutet, die sich deutlich in Bezug auf den Krankheitsverlauf und im Ansprechen auf bestimmte Therapieformen unterscheiden. Klinische Merkmale von Patientinnen und Patienten erlauben nur eine unzureichende Identifizierung solcher Untergruppen, d.h. es ist bei einem neuen Fall schwierig, ihn einer bestimmten Untergruppe zuzuordnen und das Therapiemanagement darauf abzustimmen. In den letzten Jahren wurden deshalb vermehrt molekulare Daten herangezogen, um Tumorsubgruppen zu identifizieren. Dabei wurden sowohl Veränderungen im Erbmaterial als auch Veränderungen in der Gen-Aktivität oder Veränderungen im epigenetischen Muster untersucht. Diese Art von Daten hat vielerlei Hinweise darauf gegeben, dass eine molekulare Charakterisierung zur Vorhersage von Überlebenswahrscheinlichkeiten und damit auch für Entscheidungen im Therapiemanagement sinnvoll sein kann. Allerdings sind die so bisher gefundenen Untergruppen von AML-Patientinnen und -Patienten oft noch zu heterogen, um eine optimale Behandlungsplanung zu erlauben. Es gibt einen engen Zusammenhang zwischen den verschiedenen molekularen Informationsquellen. So kann sich z.B. eine Veränderung im Erbmaterial oft stark auf die Gen-Aktivität auswirken. Deshalb ist es sinnvoll, verschiedene Arten von molekularer Information für die Bestimmung der Prognose und zur Vorhersage des Therapieansprechens kombiniert zu betrachten. Bedingt durch die große Zahl an molekularen Daten und der Komplexität der Abhängigkeitsstrukturen gibt es allerdings bisher nur wenige erfolgreiche Ansätze für eine derartige integrierte Betrachtung. Meist wird nur heuristisch nach relevanten Größen gesucht, die anhand der jeweiligen Fragestellung zueinander in Bezug gesetzt werden. Dieser Prozess ist sehr aufwändig, fehleranfällig und nicht in der Lage, das volle Potenzial molekularer Daten auszuschöpfen. Das Projekt baut auf neuen statistischen Techniken auf, die eine Vielzahl von molekularen Daten gleichzeitig betrachten können. Im Gegensatz zu vielen der bisherigen Ansätze werden dabei aber nicht nur die Messungen einer molekularen Ebene betrachtet sondern es wird die Information von verschiedenen molekularen Datenquellen integriert. Dazu wird der Prozess des heuristischen Auffindens von Zusammenhängen über ein statistisches Modell nachgebildet und optimiert. Wenn sich z.B. zeigt, dass eine Veränderung einer bestimmten Position im Erbmaterial die Prognose verschlechtert, so wird auch die Aktivität des Gens, das zu dieser Position korrespondiert, bevorzugt in ein statistisches Modell aufgenommen, um die Bestimmung der Prognose zu verbessern. Die genauere biologische Analyse der molekularen Daten, die automatisiert durch die verwendeten statistischen Verfahren für diese Modelle ausgewählt wurden, kann dann Rückschlüsse auf den Zusammenhang verschiedener molekularer Ebenen untereinander und auf den Effekt eines Netzwerks molekularer Größen auf Prognose und Therapieansprechen ermöglichen. Dazu werden die identifizierten molekularen Größen in diesem Projekt jeweils experimentell überprüft. Die Ergebnisse dieser biologischen Validierungsuntersuchungen fließen wiederum in die statistische Modellierung ein, so dass die prognostischen Modelle und die Modelle für Therapieansprechen durch die Interaktion von biomedizinischen Forschern und Statistikern sukzessive verbessert werden. Zusätzlich zu einem tieferen Einblick in molekulare Zusammenhänge bietet die Bestimmung der Prognose auch Ansätze für ein verbessertes Therapiemanagement. Auf Basis der Prognose kann eine geeignete Therapieform gewählt werden oder die Therapie im Lauf des Behandlungsprozesses angepasst werden. Die statistischen Modelle zur Bestimmung der Prognose bieten so ein zusätzliches Instrument, um eine zusammenfassende Bewertung des molekularen Profils in die Therapieentscheidungen einfließen zu lassen.

 

Publikationen

  • Harald Binder, Axel Benner, Lars Bullinger, and Martin Schumacher, "Tailoring sparse multivariable regression techniques for prognostic single-nucleotide polymorphism signatures", Statistics in Medicine, 2012.
  • Stefanie Hieke, Axel Benner, Richard F. Schlenk, Martin Schumacher, Lars Bullinger, and Harald Binder, "Intergation of multiple genome wide data sets in clinical risk prediction models", BMC Bioinformatics, 2013. [Submitted]
  • Stefanie Hieke, Axel Benner, Richard F. Schlenk, Martin Schumacher, Lars Bullinger, and Harald Binder, "Componentwise boosting vs. univariate testing: a comparison of strategies for clinical cohort SNP data", Bioinformatics, 2012a. [Manuscript]